Severe sepsis and septic shock

NEJMにSevere sepsisとSeptic shockのレビューがでていたので読んでみました。
Surviving sepsis campaign guidelineにほぼ準拠した内容にはなっています。
自分で直接管理する機会がないとどんどん知識が遅れていってしまうので、アップデートのつもりでまとめました。以下が抄訳です。

個人の勉強用なので内容には誤訳などあるかもしれませんのでご注意ください。データについては原著の図表を確認してください。

Angus DC, van der Poll T.
Severe Sepsis and Septic Shock. 
New England Journal of Medicine. 2013;369(9):840–51. 

・敗血症はヒポクラテス、ガレノスの時代から認知されていた。
・微生物が病原体であることが判明してからは病原体が血流に入ったものと考えられるようになった。
・しかし抗菌薬の開発以降、病原体を排除しても患者さんが死んでしまうことがわかり、これは宿主側の反応なんだろうということになった
・1992年国際的な合意でSepsisは感染症に対する全身の炎症反応であると定義された。
・各種の感染症を原因として敗血症は起こり、Septisemia(菌血症）は必ずしも必要ではなく、用語としても推奨されなくなった。
・臓器障害を伴うものをSevere sepsis、補液に反応しない低血圧を伴うものをSeptic shockと呼ぶよう提唱されている。

Incidence and causes

・統計の取り方に依存するが、米国では入院の2％が敗血症によるもので、そのうち半分はICUで治療を受ける。またICU入室の10％がSepsisによる
・現任で最も多いのは肺炎。半分くらい。
・ついで多いのは腹腔内感染症、尿路感染症。
・血培陽性は1/3、培養で何もつかまらないのが1/3くらい。
・GPCではS. aureusとS. pneumoniae
・GNRではE. coli、Klebsiella, P. aeruginosaが多い
・以前はGPC＞GNRだったが最近はGNR＞GPCになってきている

Clinical features

・症状は感染症の臓器や微生物、ホスト側の状態によって様々になる。
・おかげで最新の国際的ガイドラインで示されているリストはえらく長くなっている。

個人的にはSIRS+感染症だよ、といった方が教えやすくて楽なんですが…

・臓器障害がでやすいのは呼吸器、心血管系。
・肺では古典的にはARDS。
・循環不全は低血圧、乳酸値の上昇として出現。血圧は補液しても戻らないことがしばしばで昇圧薬が必要になる。
・神経、腎臓もしばしばやられる。
・神経系の徴候はせん妄、鈍麻。多発神経障害やミオパチーもある。
・AKIは尿量の低下とクレアチニンの上昇でみられる。しばしば腎代替療法が必要になる。
・麻痺性イレウス、トランスアミナーゼの上昇、血糖コントロールの以上、Euthyroid sick syndromeもしばしばみられる。

Outcome

・昔は死ぬのが普通だったが、最近は死亡率20-30％くらいになっている。
・生き残って退院しても数ヶ月から年余にわたって死亡リスクが高いらしい。

Pathophysiology

臓器障害

・敗血症の初期を乗り切ってもICUでケアを受けている患者は免疫抑制状態にあることが知られている。

Treatment

・Surviving sepsis campaign ガイドラインはガイドラインの第3版を出した。
・初期の6時間で達成すべき目標とICUでのケアでなされるべき目標の2つのバンドルからなっている。

ケアの要素	Grade
蘇生
6時間以内にGoal directed resuscitationを開始	1C
晶質液で輸液を開始し、アルブミンの追加を検討	1B
動脈圧を保つのに晶質液が大量に必要な場合はアルブミンの追加を検討	2C
ヘタスターチは避ける	1C
組織の低灌流がありボリューム不足が疑われる患者ではfluid challengeを行う。投与量は体重1kgあたり晶質液30ml以上	1C
循環動態が改善するまでfluid challengeを続ける	1C
昇圧剤の第1選択はノルエピネフリン、MAP≧65mmHgを目標	1B
血圧維持にさらに昇圧剤が必要になったらエピネフリンを追加	2B
可能ならノルエピネフリンをウィーニングしてバソプレッシン（0.03U/分）を追加	なし
一部の選ばれた患者以外はドパミンは避ける（不整脈のリスクが低い、心室の機能低下が明らかか、HRが低い）	2C
次の場合はドブタミンをバソプレッシンに追加：心筋の機能低下（心室充満圧が上昇または心拍出量の低下）、または十分な血管内ボリュームとMAPがあっても組織の低灌流がある場合	1C
補液と昇圧剤で循環が保たれていればステロイドは使わない。ヒドロコルチゾンを使う場合は200mg/日	2C
低灌流、重篤な冠動脈疾患、心筋虚血、活動性の出欠がなければ、ヘモグロビンの目標は7-9g/dに設定	1B
感染症の治療
抗菌薬開始前に血液培養！！	1C
感染臓器を明らかにするために画像検索を行う	なし
Severe sepsisかSeptic shockの診断がついたら1時間以内に広域抗菌薬を投与	1B/1C
毎日De-escalationを検討	1B
診断から12時間以内にソースコントロールを行う。方法のリスクとベネフィットはよく検討	1C
呼吸のサポート
ARDSには1回換気量を少なく、吸気のプラトー圧を制限する	1A/1B
ARDSではPEEP圧を最低限に保つ	1B
敗血症によるARDSの場合は高めのPEEPに設定する	2C
ARDSでの低酸素が重症な場合はリクルートメントを行う	2C
P/F ratio <100mmHgで経験のある施設なら腹臥位療法を行う	2C
禁忌でなければ人工呼吸管理中は頭部を挙上する	1B
ARDSの際は組織の低灌流がなければ補液はしぼる	1C
ウィーニングのプロトコールを用いる	1A
中枢神経のサポート
鎮静のプロトコールを用いる	1B
ARDSない患者は可能であれば神経筋遮断薬は避ける	1C
重症のARDSでは早期に短期間（<48時間）の神経筋遮断薬を用いる	2C
全体の補助療法
血糖のコントロール目標は＜180mg/dlに設定する、血糖コントロールのプロトコールを定めて、血糖値が2回以上180mg/dlを超えたらインスリンを投与開始する	1A
CVVHか間欠的なHDを腎不全やボリューム過剰に対して行う	2B
DVT予防を行う	1B
消化管出血予防にストレス潰瘍の予防を行う	1B
診断がついてから48時間以降は絶食や点滴だけでのブドウ糖投与ではなく、可能であれば経口か経管で栄養を投与する。	2C
ケアのゴールを設定する。必要であれば終末期のプランも検討する	1B

・初期治療の原則は循環器呼吸を蘇生して、感染症のコントロールをつけること。
・初期治療に用いる補液の量、種類、血行動態のモニタリングの方法、血管作動薬の役割などはまだ議論があり臨床試験が行われている。
・経験的な抗菌薬の選択は疑われている感染症のフォーカス、感染症の起きた場所（市中、病院、施設）、アンチバイオグラムによって決まる。
・抗菌薬の投与が遅れたり、不適切だった場合は死亡率が上昇する。
・抗菌薬はできるだけ早く装丁される微生物をカバーしたものが投与されるべきである。
・抗菌薬の併用がよいアウトカムと関連するかははっきりしない。
・現在のガイドラインでは好中球減少症の時と緑膿菌による敗血症の際に併用が推奨されている。
・抗真菌薬は侵襲性のカンジダ症のリスクが高い患者でのみ投与する。
・可能であればDe-escalationをする。
・De-escalationは耐性菌の出現を減らし、薬剤のリスク、コストを削減する。
・De-escalationは観察研究で安全性を確かめられている。
・Immunomodulatory therapyで今のところ推奨されているのは治療に反応しない敗血症性ショックの患者に対する短期間のヒドロコルチゾンのみ（200-300mg/日 7日間または昇圧剤が不要になるまで）。
・ステロイドについてはさらにスタディが走っている。

Search for new therapies

・病態が解明されても治療になかなか結びつかない。
・サイトカインカスケードを阻止する薬剤と凝固異常を阻止する薬剤が研究されている。
・活性型プロテインCは市場に投入されたが、追試では結果がでず、市場から撤退した。
・ステロイド、免疫グロブリンは注目はされているが、ルーチンでの使用が推奨されるまでは至っていない。
・スタチンが観察研究では死亡率を減らすといわれているが、まだRCTでは確認されていない。