ちょっと勘違いしていた：肺炎球菌の感受性

つい先ごろペニシリン感受性だが第3世代セファロスポリン感受性という
肺炎球菌にお目にかかりました。

恥ずかしながらこれまで、ペニシリン耐性株の中にセファロスポリン耐性株がいる、
つまりペニシリン感受性ならセファロスポリンには感受性と思い込んでいました。

旧年中の恥は旧年中に晒しておこうと思ったので書きます。

S.pneumoniaeのペニシリンと第3世代セファロスポリンの感受性を復習してみたところ
Mandellによれば
・PBPには1A,1B,2A,2B,2Xと種類があり
・どれが変異するかで感受性のパターンが変わってくる
ということのようです。
特に2Xが変異すると高濃度の耐性になるようです。

実際セファロスポリンの耐性株を集めたこちらの報告（Mandellに引用）

McDougal LK, Rasheed JK, Biddle JW, Tenover FC.
Identification of multiple clones of extended-spectrum
cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates in the
United States.
Antimicrob. Agents Chemother. 1995 Oct;39(10):2282-2288.
PMID: 8619583

をみると第3世代セファロスポリン耐性で、ペニシリンのMICが十分に低い株もいます。

検索の途中でMandellの項目の著者でこちらの文献でも有名な
A fresh look at the definition of susceptibility of Streptococcus
pneumoniae to beta-lactam antibiotics.
Arch Intern Med. 2001 Nov 26;161(21):2538-44.
PMID: 11718584
Musher先生の講義と思われるPDFを発見しました。
（私の師匠は米国研修時代毎週カンファレンスでお会いしていたそうです）
http://www.unil.ch/webdav/site/cnfmi/shared/2007/D.Musher.pdf

スイスの大学のHPにおいてあるようです。まあ公開していてGoogleに引っかかってくる
のでいいでしょう。
しかしなんでスイスの大学のドメインが.chなんだ、中国じゃないのか、と思ったら、
ラテン語表記のConfoederatio Helveticaからとったらしいです。詳しくは検索してみてください。

非常に古い（といっても高々60年くらいですが）歴史的なことまで言及されていてなかなか面白いです。
感染症の領域では治療のスタンダードが成立した歴史的な経緯がわかると、薬の使い方の理解が深まりますね。
「昔はこんな風に治療をしていたんだよ・・・」という先人の語りは大事だと思います。

そんなわけで肺炎球菌はMICと臓器（中枢神経かそれ以外か）で薬剤の選択が変わりますね。
いろんな場合の薬の選択についてはこちらのレビューで。
Kaplan SL, Mason EO. Management of infections due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae.
Clin Microbiol Rev. 1998 Oct;11(4):628-44.
PMID: 9767060

よいお年を。

膿胸はやっかいだ

膿胸（特に術後）についてちょっとまとめました。

主にこちらを参照。
Molnar TF.
Current surgical treatment of thoracic empyema in adults.
Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32(3):422-30.
PMID: 17646107

まずは診断
Lightの基準は浸出液と漏出液の鑑別に用いる。
LightのParapneumonic effusionとEmpyemaの基準があって、これはpH 、LDH、タンパク、塗抹培養などで7段階に分かれている。
Light RW.A new classification of parapneumonic effusions and empyema. Chest.1995;108(2):299-301.

PMID: 7634854
ただしこれは肺炎に合併した膿胸の話。

外傷性とか術後とかのOriginに関わらず用いられている診断基準として
１．明らかに見た目が膿か、グラム染色か培養で菌が証明される。または以下のすべてをみたす
２．pH＜7.2、糖＜40mg/dL 、LDH＞1000IU/ｍL、タンパク＞3g/mL、WBC＞15000
３．身体所見、画像所見が一致する
これの出典は教科書。
他ではあまり見たことがないなあ。

ここで世界のCRP（様）にも登場願うと
Icard P, Fleury JP, Regnard JF, et al.
Utility of C-reactive protein measurements for empyema diagnosis after
pneumonectomy.
Ann Thorac Surg. 1994;57(4):933-6.
PMID: 8166544
CRPの持続高値あるいは再上昇は術後の膿胸に感度特異度ともによかったという報告がありました。
（全文読めてはいません）


外科的治療の選択枝
・ドレーンのみ　：初期でなければ単独での成功率は低い
・VATS　それほどエビデンスがあるわけではない
・胸膜剥離：肺の拡張が阻害されている場合はよい選択
・胸郭形成：昔結核の治療に行われたことで有名
・開窓術：気管支漏がある時には第1選択

どの外科的な治療法がいいのかは、まだ一定のコンセンサスがないようです。
というのも膿胸はStageによって全然様相が違ってくるので、なかなかスタディが組みにくいという事情もあります。

治療で満たすべき要件は
１．感染した物質の除去
２．空洞の除去　（スペースを埋めること）
３．原因微生物の除去　無菌化
４．補助治療（栄養とか）

よく話題にでてくる抗菌薬によるIrrigationについてはわりと新しい報告がいろいろありました。
バンコマイシンとイミペネムとリネゾリドを使って潅流した、とか目を覆うような報告もありますが。
結構βラクタムも使われちゃっているようです。
基本は外科的治療と平行しています。

Gharagozloo F, Trachiotis G, Wolfe A, DuBree KJ, Cox JL.
Pleural space irrigation and modified Clagett procedure for the treatment of
early postpneumonectomy empyema. J Thorac Cardiovasc Surg.
1998;116(6):943-8.
PMID: 9832684

Zaheer S, Allen MS, Cassivi SD, et al.
Postpneumonectomy empyema: results after the Clagett procedure. Ann Thorac
Surg. 2006;82(1):279-86; discussion 286-7.
PMID: 16798230

Ng T, Ryder BA, Maziak DE, Shamji FM.
Treatment of postpneumonectomy empyema with debridement followed by
continuous antibiotic irrigation. J Am Coll Surg. 2008;206(3):1178-83.
PMID: 18501816

セファロスポリン感受性で帰ってくるESBL産生菌

ESBLは第3世代のMIC値がSの範囲内にでることがあるとい

うのは以前から問題になっています。

感受性があるとでているESBL産生菌のセファロスポリンによる治療の失敗。
Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Casellas JM, Mulazimoglu L,
Klugman KP, et al.
Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to
apparently susceptible organisms producing extended-spectrum
beta-lactamases:
implications for the clinical microbiology laboratory.
J Clin Microbiol. 2001 Jun;39(6):2206-12.
PMID: 11376058

In vitroで耐性にでている抗菌薬で治療したら失敗するのは当然だが、じゃあ感受性として帰ってきている薬で治療したらどうなるんだい、
というのはこの当時も問題になっていた。実際ESBLでもセファロスポリンで治療しても問題なかったというケースの報告もぽつぽつあった。

米国のデータではESBL産生KlebsiellaでCTX耐性とでていたのは23％のみであったよう。
ヨーロッパでも36％と報告あり。

この報告ではセファロスポリンがSとでた菌血症の人の、セファロスポリンによる治療のアウトカムをまとめている。
CTXまたはCTRXでは16人中9人がTreatment failure
Cefepimeでは5人中4人。
Ceftizoximeでは6人中2人
CAZでは1人いたが、治療は失敗していない。

MICの値でみるとMICが8の人は100％（6 of 6)
MIC <2で27％（3 of 11)

というわけでそもそもそんな効かない薬をSにする基準の方が間違ってるんじゃないか、ということで
CLSIも次回の改訂で腸内細菌科のBreakpointを引き下げることになるらしい、と。
ヨーロッパでは前から低かったようですが。
しかしこの基準ではESBL産生菌以外で少しMICが高めの菌でホントはセファロスポリンで治療できるものでも
Rと帰ってきてしまうのでしょうか。

いずれにせよ、腸内細菌科の中からどうやってESBLを見つけ出すかは大問題ではあります。


ESBLに関する包括的なレビューはこちら。

Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update.
Clin Microbiol Rev. 2005 Oct;18(4):657-86.
PMID: 16223952

Bradford PA. Extended-spectrum beta-lactamases in the 21st century:
characterization, epidemiology, and detection of this important
resistance threat.
Clin. Microbiol. Rev. 2001 Oct;14(4):933-95
PMID: 11585791

脳膿瘍の歴史的レビュー

脳膿瘍の歴史的なレビュー
Mathisen GE, Johnson JP.
Brain abscess.
Clin Infect Dis. 1997;25(4):763-79
PMID: 9356788
を読んだ時のノートです。

歴史的な変遷
口腔内由来の感染→臟噐移植、免疫不全者の病気へ

●Pathophysiology
本来脳は細菌感染には非常に強い。菌血症ではそう簡単に脳膿瘍にはならない。
よって一番脳膿瘍の原因として多いのは近接臓器からの波及。
（中耳炎、副鼻腔炎、歯周病）
もともと脳に器質的なダメージ（梗塞の既往、血腫など）があるとなりやすい。

20-30%はCrypticすなわちどこからはいったのかよくわからない。

典型的な経過：
最初は脳炎Cerebritis（Encepharitisとは違う壊死を伴う脳の炎症）からスタート。
その後2週間程度でカプセルの形成にいたる。

Clinical presentation
頭痛がもっとも多い。激しい頭痛や突発した頭痛はまれで、
その場合は合併した髄膜炎やクモ膜下出血のことがある。

発熱はこれまでのケースシリーズによれば＜50%　！
熱がないからといって除外してはいけない。
巣症状がでるのは3分の1から2分の1．症状はできてる場所による。

血液検査にも特異的なものはない。

●画像
CT
初期ではCerebritisの部分はLowにみえる。
周囲がエンハンスされていると古典的な脳膿瘍の所見だが、1分ほどおいて
撮りなおすと中心部分がきちんと造影されていることがあって、それはまだCerebritisの段階。

メタとの区別はよく問題になる。一般的にはメタの方が境界が不明瞭。
しかしまったくもってよく似た所見になることもしばしば。
（著者も多発メタとして放射線してみたが、後になって脳膿瘍とわかった人を見たことがあるそうだ）

MRI
CTよりも軟部の描出にはすぐれる。
ステージング（膿がたまって刺し時かどうか）にもMRIの方が有用。

1-2週間おきにCTかMRIを撮っていくと治療効果判定と追加ドレナージの必要性の評価ができる。

AIDSの患者ではSPECTを用いるとリンパ腫とトキソプラズマの鑑別に有用といわれている。


●Therapy
◇抗菌薬
しばしばPolymicrobialである。
これまでのケースシリーズで多いのはViridansと嫌気性菌である。
あとはソースによるがS.aureusと腸内のGNR

ソースによって抗菌薬の初期治療を選ぶ。

副鼻腔と歯科関連由来の場合はPCG+MTZで大体カバーできる。
人によっては第3世代セフェムもかぶせる。
中耳由来の場合はP.aeruginosaなどのGNRのカバーも考慮。慢性感染があると
これらの病原体がついていることも多い。

抗菌薬の髄液移行はでーたがあるが、脳膿瘍腔にどれくらい抗菌薬が移行するかの
データはほとんどない。
BBBと血液－髄液関門は別物なので、髄液濃度だけで効果を予測すべきでないという意見もある。

データは少ない話であるが、、
PCGは髄液移行は大してよくないが、脳膿瘍腔にはかなりの濃度を達成することが知られている。
合成ペニシリンの濃度は様々なようだが、臨床的に使っていけないという話はない。

第1世代セフェムは髄液に移行しないので使用はダメ。
バンコマイシンは髄液移行が悪いが、膿瘍腔には移行がよかったらしい。
ただし炎症があったからという話もあるが、使う根拠にはなる。

メトロニダゾールは嫌気性菌に効果が強いし、薬物動態もよいし、腸管からの吸収もよい。
ただしStreptococcusには聞かないのでβラクタムと併用する。

第3世代セフェムはこの時点では期待できるという記載のかんじ。
髄膜炎の治療ではかなりよい。

Moxalactam（シオマリン）は日本から10例を治療したというケースシリーズがある。
フルマリンは？書いてない・・・

ユナシンは11人を治療したというケースシリーズがある。
膿瘍中の濃度はばらばらだったが概ねよかったよう。
Akova M, Akalìn HE, Korten V, Ozgen T, Erbengi A.
Treatment of intracranial abscesses: experience with sulbactam/ampicillin.
J Chemother. 1993;5(3):181-185.
（アブストをみてみるとアンピシリンが100mg・kg qidとあるので結構な量を積んでの話のようだ）

カルバペネムは耐性菌にとっておいた方がよいだろう。

キノロンは中枢神経移行はよい。βラクタムに反応しなかったSallmonellaの脳膿瘍をキノロンで治療
したという報告もある。痙攣には注意。

治療期間は古典的には6～8週間の点滴投与。
3週間程度の点滴でいいという報告もある。
大きさなどケースバイケースだが・・ここではやっぱり6~8週が推奨。
根拠ははっきりないが、多くの医師は点滴投与終了後2～3ヶ月の内服治療の追加を推奨している。

手術がどうしてもできない場合2cm以下の膿瘍であれば、保存的に治療することもある。
しかしこの場合は3ヶ月以上の点滴抗菌薬をすることになる。
最終的にはNeedle aspirationなどした方が治療期間は短くなるだろう。


◇外科的治療
昔は開頭だったが、今はガイド下のドレナージに変わってきつつある。
抗菌薬による潅流を勧める人もいたが、最近はよほど大きくて、培養陽性が続いている
ようなケースでなければいらないだろう。
脳室内穿破は死亡率が高い。

◇Adjunctive therapy
抗浮腫目的のステロイド：やって悪くはなさそう

●Special clinical situations
小腦と脳幹の膿瘍
小脳の膿瘍は中耳炎、乳突蜂巣炎からの波及が多い。
小児の中耳炎がちゃんと治療されるようになって減ってきた。
脳幹は結核、Listeriaのこともある。
CTでは脳幹や小脳はみにくいのでMRIがよい。

外傷後の脳膿瘍
主に開放骨折の人におきる。
手術の時に予防抗菌薬（主にS.aureusをカバー）投与するが、これを長期に投与する根拠はない。
もともと外傷後の脳膿瘍はかなりまれ。
起きるときはかなり時間が経ってから診断がつく（Mean 113 days)。
異物が入っていることが多いので治療が難しい。
小児では鉛筆や木のおもちゃで眼窩の外傷→前頭葉の脳膿瘍にいたることがある。
眼窩の上縁は薄くてわりと簡単に貫通するので注意！
S.aureusが多い。

小児の脳膿瘍
脳膿瘍のケースで15歳以下が25%を占めるとするシリーズもある。
耳からの中耳炎は先進国では稀になっている。
副鼻腔炎の合併症としての前頭葉の脳膿瘍はなぜか男子に多い。
脳膿瘍は新生児ではまれ。

真菌による脳膿瘍
免疫不全患者の病気（ステロイド、DMなどなど）
画像では周囲の造影がはっきりしないことが多い
免疫反応が弱いためであると考えられている。
死亡率の高い病態だが、白血球数が戻ってくれば治療の余地はある。
最も多いのはAspergillus　（移植患者、重症免疫不全で）　Aspergillusは進行が速い。
CTでは早期に見逃しやすいがMRIでは写る。
治療の第1選択はAmphB（1997年時点では、かな）。AMPH＋５FC　or RFPというのも
シナジーがあるので勧められる。

Candidaはふつう髄膜炎脳炎＋画像にうつらないくらいの微小膿瘍多発というパターンでくる。
大きな膿瘍をつくるのは極めて稀。
ムコールは副鼻腔からの進展した病態の合併症として脳膿瘍をつくる。
治療は外科的切除とAMPHB

結核
脳膿瘍をつくるのはまれだが播種性感染を起こしているときは考える。
結核腫Tuberculomaは脳膿瘍とは違うものである。
肉芽腫を形成できない免疫不全者に置きやすい病態。CTではよく似てみえるが膿瘍の場合MRIでは
T2でHighになる。
まれなので治療についてしっかりした推奨はないが、しっかりした膜をつくっちゃうとドレナージしにくいので
さっさと取ってしまえという意見もある。
筆者はまずAspirationして、1年以上の抗結核薬の投与を勧めている。開頭はそれでもよくならない場合に
とっておけと。

ノカルジア
Nocardiaは皮膚、肺に症状があるときに播種性感染の一環としてでてくることがある。
免疫不全者の病気と思われるが、50%以上が特に基礎疾患がない！
症状が出にくいので肺のNocardiaの診断がついたら頭も調べよう。
スルファジアジンかSTで治療。
動物実験ではIPMを入れた併用療法がよいという話がある。（IPM+ST、IPM+CTX)
大抵の人はST単剤でいいんだろうけど、免疫不全がベースにあったらIPMかCTXを入れた
併用療法がいいんじゃないかな、と。治療期間は長め。（しかし1年以内）

AIDSの脳膿瘍
原因不明の脳の占拠性病変がある人にはHIVを調べよう。
AIDSで一番多いのはトキソプラズマ。
抗体の結果が返ってくるまではトキソの治療をしてしまって、もし反応がないとか、
抗体が陰性の場合（それでもトキソの可能性は残るが）、再評価をする。

寄生虫の脳膿瘍
原虫で一番多いのはトキソ。
アメーバ肝膿瘍に脳膿瘍を合併することもある。

●Outcome
進行が速い人は予後がよろしくない。

Non-HACEK GNRのIE

HACEK以外のGNRのIEのケースシリーズを読んでみました。

先日来GNRの血管内感染からみが多くて気になっていたので。

Morpeth S, Murdoch D, Cabell CH, Karchmer AW, Pappas P, Levine D, et al.
Non-HACEK Gram-Negative Bacillus Endocarditis.
Annals of Internal Medicine. 2007 Dec 18;147(12):829-835.

IEのでかい国際的なサーベイランスである
ICE-PCSから派生した報告の一つのようです。
ところでICE-PCSはアイスピックスとでも読めばいいのだろうか。

49例のケースシリーズ。国際的なサーベイランスでこれなのでかなりまれですね。
自然弁20例、人工弁29例
（それ以外の微生物は2712例）

微生物：緑膿菌＋大腸菌で半数以上
IVDUは4％のみで、ほとんどは医療関連感染であった。

治療は6割は併用療法（βラクタム＋AG、FQ）
治療期間はMedianで42日（IQR38～42）　要は6週間は治療してるってことなんだろうな。

51％が手術が行われていたが、死亡率は24％と高かった。
手術群と非手術群で死亡率はかわらなかったようだ。
GNRのIEというだけで必ず手術というわけではないのでかもしれない。

ちなみに単剤と併用でも死亡率に差がなかったとか。
だからといって手術がいらないとか、単剤でいいとか結論できるわけではないが・・・

このブログについて

感染症科の研修のために書いていた「日報」をブログにすることにしました。
主に日々の診療で疑問に思ったことについて調べたことを書きます。